為了減輕與組織接觸的生物醫學裝置相關的感染，人們正在開發自我防御的生物材料表面，這種感染發生在微生物在設備表面定植并將其轉化為難以抗拒的生物膜時，其中一個關鍵的干預點是防止來自源頭的感染。在表面涂層中加入抗菌劑可能非常有效，但通過連續洗脫來提供抗微生物的傳統方法往往會產生反效果。在沒有感染的，持續的洗脫反而會創造條件，導致耐藥微生物在病人體內生長。相反，自衛涂層只有在人體表面有微生物時才會釋放抗菌物質，否則，抗菌素仍然隔離在涂層內，不會促進耐藥性的發展。表面皮膚產生微生物防御需要一個局部的觸發信號，三種觸發因素已被鑒定為：（1）局部pH值降低；（2）局部酶釋放；（3）微生物與表面直接接觸。這篇簡短的綜述強調了在器械感染問題的一般背景下使用自我防御表面的必要性，然后綜述了與這三種觸發機制相關的關鍵生物材料的發展。相關論文以題為“Self-defensive antimicrobial biomaterial surfaces”發表在 colloids-and-surfaces-b-biointerfaces。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927776520302198

在臨床手術中，廣泛存在生物材料相關感染，通常簡稱移植感染，現在被認為是接觸組織生物醫學設備的主要失效現象之一。所有植入裝置，例如髖關節/膝關節假體、心臟瓣膜、心臟起搏器、耳蝸植入設備、分流術、外科網、縫合線等。植入物感染是微生物首先在外來設備表面繁殖，然后繼續發展成生物膜的結果導致人體大面積感染。由于作為生物膜生長的細菌對抗菌素具有高度耐受性，這些感染通常只能通過移除設備，然后解決感染問題，并可能在隨后的一次或多次修復手術中重新植入新設備來消除。雖然已經探索了許多不同的策略，其中包括改變植入物表面形貌和防污性能的方法，但事實上最成功的方法還是在植入物表面加入了抗菌劑，并且隨著時間的推移，抗菌劑會從植入設備中代謝出來。

1、基于局部pH值變化的自我防御表面

細菌的新陳代謝會導致分泌大量的物質來控制所處環境的pH值，更普遍的是，有些細菌在酸性環境中最有效地繁殖，因此分泌酸性產物以降低pH值，而另一些細菌則偏好堿性環境，因此分泌堿性產物。在植入物相關感染中最常涉及的細菌是葡萄球菌、假單胞菌和腸球菌都也屬于同一種類的酸產生者，它們通常分泌乳酸、醋酸和丙酮酸等。圖1展示了他們的一個結果，其中金黃色葡萄球菌被培養在連續的水凝膠薄膜（約50 nm厚）上，聚甲基丙烯酸（PMAA）是通過逐層沉積形成的。一個pH敏感的熒光團在沉積后共價附著。在校準了熒光強度的pH依賴性并去除細菌自身的自發熒光后，得到實驗顯示，PMAA膜下的局部pH值從7.4下降到了5.5左右。這種減少足以觸發慶大霉素或多粘菌素B的釋放，并分別抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的定植。

圖 1與pH敏感染料結合的水凝膠薄膜涂層表明，細菌代謝導致金黃色葡萄球菌周圍局部酸化

2、基于局部酶分泌的自我防御表面

除了影響當地的pH值，微生物還產生和分解一系列生物分子，包括各種酶。特別是葡萄球菌，它們分泌多種聚糖分解酶，可以降解軟組織細胞外基質（ECM）的成分，如硫酸軟骨素、肝素、硫酸肝素和透明質酸（HA）等在早些年，這些酶通常被稱為擴散因子，因為局部ECM的降解為生長中的微生物菌落的擴散提供了能量和空間。其中分泌的一種酶是透明質酸酶，是許多微生物分泌的一種酶，它可以降解血凝素。

圖2通過設計薄膜涂層，利用降解酶的釋放作為一種自我防御觸發器，該涂層可在ECM組分的局部酶降解過程中釋放抗菌物質。他們構建了由聚陽離子殼聚糖（CHI）和聚陰離子透明質酸（HA）組成的多層薄膜。以半胱氨酸末端的14-殘基（RSMRLSFRARG- YGFR），以及陽離子抗菌肽，稱為CTL，共價移植到HA 形成HA-CTL。采用馬來酰亞胺化學方法，將CTL的末端硫醇與HA上的羧基相連。

圖 2（a） 透明質酸和殼聚糖交替層組成的多層LbL薄膜 （b） 代謝分泌酶（透明質酸酶）局部降解逐層（LbL）膜（c）釋放的抗菌劑局部殺死微生物（紅色）

3、基于微生物與表面直接接觸的自防御表面

如圖3將微凝膠靜電沉積在玻璃纖維的開裂端，然后在其上加載抗菌劑。通過緩沖液將纖維尖端降低，以接觸接種在玻璃基板表面的細菌——無論是大腸桿菌還是表皮葡萄球菌。該緩沖液不含營養物質，因此與局部酸化和酶分泌相關的代謝過程受到抑制。然而，培養基中確實含有活/死染色，通過熒光成像來觀察細菌的死亡。圖3A顯示了接觸前在玻璃表面活的大腸桿菌（綠色），圖3B顯示了與粘菌素負載微凝膠接觸30分鐘后的相同區域。局部殺滅表現為紅色（死亡）細菌的出現，這只發生在纖維尖端下有微膠細菌接觸的區域。

圖 3接觸傳遞粘菌素可殺死大腸桿菌。將載粘菌素的聚（丙烯酸）微凝膠放置在切割的玻璃纖維末端，與沉積在玻璃基板表面的大腸桿菌接觸。（A）沒有接觸；（B）接觸30分鐘后。培養基為0.01 M磷酸鹽緩沖液pH 7.4，含活（綠色）/死（紅色）染色劑。圖像C1-C3顯示了單個大腸桿菌細胞（短箭頭）接觸粘菌素微凝膠（長箭頭）后的時間分辨序列（1分鐘間隔）

結論展望

當前這一代生物材料出現了重大轉變，即從1990年代以前創造生物惰性合成表面的觀點，到目前創造可控制地與宿主組織相互作用的表面的觀點。從這一轉變中，一個新的方法出現了，它將細胞和分子生物學的技能與物理科學和工程的技能結合在一起，這樣的技術在25年前幾乎是不可想象的。生物材料界現在正在遵循一個類似的轉變，下一代生物材料將被不斷的設計并且使用 ，以抵抗微生物在人體中產生的不良反應。

在這一新興的抗感染生物材料保護傘內，自我防御表面提供了一種新的手段，使用基于抗菌素的策略，以保持良好的抗菌工作的方式抑制細菌定植。本文綜述了三種特異機制：局部pH變化；局部酶活性；以及與微生物的直接接觸——這種情況正被自我防御的涂層設計所利用。這些涂層都顯示了一種能力，抵抗定植的一個或多個重要微生物局部和反應釋放抗菌劑。此外，盡管在本綜述中還沒有詳細討論，但大部分關于自防衛表面的研究也表明，無論是在體外還是在體內，這些涂層仍然能夠保持良好的細胞相容性。