DNA納米折紙術(shù)已被應(yīng)用于光學(xué)材料的諸多領(lǐng)域。圖片來源：科界App

    DNA折紙術(shù)雖然給納米材料帶來了無限的想象空間，但是，想要隨心所欲地折疊DNA鏈，說起來容易做起來難。

    ■本報記者 李惠鈺

    DNA只能是雙螺旋結(jié)構(gòu)嗎？當(dāng)然不是，它還可以是網(wǎng)狀、方形、心形，甚至可以拼出復(fù)雜的“中國地圖”。

    需要通過光學(xué)顯微鏡才能查看的DNA鏈，科學(xué)家竟然也能像折紙一樣，把它們有目的地折疊成各種納米結(jié)構(gòu)，這也被稱為DNA納米折紙術(shù)。

    作為一種精確高效的DNA自組裝方法，DNA納米折紙術(shù)應(yīng)用的范圍越來越廣。中科院國家納米科學(xué)中心研究員丁寶全告訴《中國科學(xué)報》記者，該技術(shù)目前已被應(yīng)用于光學(xué)材料的精確可控制備、藥物與基因靶向遞送等諸多領(lǐng)域。

    不久前，丁寶全課題組就首次利用DNA折紙結(jié)構(gòu)為載體高效且可控地完成了化療和基因治療的聯(lián)合給藥，該研究成果已在線發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》雜志。

    然而，由于制備成本高、穩(wěn)定性差等問題，想要通過折紙術(shù)搭建一座DNA“樂高”，并非易事。

    高科技折紙術(shù)

    DNA之所以可以按需求被折疊、粘貼，還要歸功于它獨特的雙螺旋結(jié)構(gòu)：兩條平行、反向的單鏈之間按照精密的堿基互補原則相連接，A（腺嘌呤）與T（胸腺嘧啶）、G（鳥嘌呤）與C（胞嘧啶），就像一把鑰匙配一把鎖，具有唯一性和高度特異性。

    這些堿基的化學(xué)組成使得設(shè)計好ATGC排序的兩條DNA單鏈，能在茫茫鏈海中找到彼此，緊緊結(jié)合，最終組成科學(xué)家想要的形狀。

    “DNA納米折紙術(shù)是一種獨特的自下而上構(gòu)建DNA自組裝納米結(jié)構(gòu)的方法。”丁寶全告訴記者，該技術(shù)是以一條長單鏈DNA（通常是一條噬菌體的基因組DNA）為模板，在數(shù)百條短單鏈DNA（折疊鏈）的輔助下，通過核酸序列雜交形成預(yù)先設(shè)計的具有特定尺寸和形貌的二維或三維納米結(jié)構(gòu)。

    在中科院上海應(yīng)用物理研究所研究員樊春海看來，DNA納米折紙術(shù)是分子自組裝技術(shù)的一個典型范例，代表了人類借助自然進(jìn)化的力量（DNA分子），實現(xiàn)了接近隨心所欲的納米尺度的3D打印。

    那么，DNA折紙具體是如何實現(xiàn)的？據(jù)丁寶全介紹，要制備DNA納米折紙結(jié)構(gòu)，首先需要通過程序化軟件進(jìn)行序列設(shè)計，然后將模板鏈和輔助折疊鏈以一定比例混合進(jìn)行退火雜交，并將獲得的組裝結(jié)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)的功能化修飾和最終純化等操作。

    在折疊DNA時，DNA短鏈就像一個個“圖釘”，“釘”在DNA長鏈構(gòu)成的支架上，這樣才能固定被折疊的長鏈，保證DNA長鏈組成的圖形不會散開。最后再將DNA長鏈和短鏈一起放入一種堿性溶液加熱，它們就會自動結(jié)合在一起，形成起初設(shè)計的圖案。

    丁寶全表示，DNA納米折紙術(shù)構(gòu)建的DNA納米材料完全由生物大分子DNA組成，具有良好的生物安全性。而且，由于每條DNA鏈都彼此不同，整個DNA折紙結(jié)構(gòu)是完全可尋址的，可在任意指定位點對結(jié)構(gòu)進(jìn)行功能化修飾。不僅如此，通過具有特定結(jié)構(gòu)的DNA序列設(shè)計，也能實現(xiàn)對特定信號的響應(yīng)和檢測。

    讓載體給藥更精準(zhǔn)

    目前，科學(xué)家已經(jīng)利用DNA納米折紙術(shù)創(chuàng)建了多種結(jié)構(gòu)，靜止結(jié)構(gòu)如二維和三維晶體結(jié)構(gòu)、毫微管、多面體和其他造型；功能結(jié)構(gòu)如納米機(jī)器、DNA計算機(jī)、藥物載體等。

    樊春海告訴《中國科學(xué)報》記者，目前，DNA納米折紙術(shù)在國內(nèi)蓬勃發(fā)展，被廣泛應(yīng)用于納米制造、納電子和納光子學(xué)、生物傳感與納米藥物等領(lǐng)域。特別是在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，DNA納米折紙術(shù)更是提供了前所未有的精度來控制納米藥物的組裝、控釋和靶向。

    丁寶全課題組此次的研究成果主要是利用DNA折紙結(jié)構(gòu)為載體高效且可控地實現(xiàn)了化療藥物阿霉素和線性小發(fā)卡RNA轉(zhuǎn)錄模板的共傳遞，通過RNA干擾的機(jī)制，有效地下調(diào)多個腫瘤耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，完成了化療和基因治療的聯(lián)合給藥。

    “小鼠活體實驗結(jié)果表明，該類DNA納米給藥體系表現(xiàn)出非常好的腫瘤靶向性和生物相容性，能夠?qū)δ退幮匀橄侔┠[瘤模型產(chǎn)生顯著的治療效果。”丁寶全表示，該研究基于生物系統(tǒng)的天然核酸結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了對腫瘤的協(xié)同治療，擴(kuò)展了基因治療的研究思路和可應(yīng)用的領(lǐng)域。

    “我們會繼續(xù)以精準(zhǔn)制備DNA納米材料為核心，調(diào)控其功能，根據(jù)需要‘定制’基于DNA折紙的多功能運輸體系，最終實現(xiàn)包括腫瘤與代謝類疾病在內(nèi)的精確診斷與治療。”丁寶全表示，發(fā)展基于DNA納米結(jié)構(gòu)的生物檢測體系及構(gòu)建功能載體，研制高效、低毒、靶向、可控的藥物運輸與釋放系統(tǒng)，是目前他們課題組開展的主要方向之一。

    除此之外，丁寶全表示，利用DNA折紙精確定位組裝金屬納米結(jié)構(gòu)，構(gòu)建具有特殊光學(xué)性質(zhì)的組裝結(jié)構(gòu)并調(diào)控其性能；調(diào)控化學(xué)反應(yīng)的過程及產(chǎn)物，例如調(diào)控酶級聯(lián)反應(yīng)的過程及合成位點及形貌可控的導(dǎo)電高分子等，也是DNA納米折紙術(shù)的主要研究方向。

    成本及穩(wěn)定性是待解難題

    DNA折紙術(shù)雖然給納米材料帶來了無限的想象空間，但想要隨心所欲地折疊DNA鏈，說起來容易做起來難。“DNA納米折紙技術(shù)目前最大的問題在于制造成本，以及體內(nèi)穩(wěn)定性，這方面也是目前國際攻關(guān)的重點。”樊春海對記者說。

    丁寶全也表示，相比于傳統(tǒng)高分子材料，目前用于自組裝的DNA序列的合成成本相對較高。后續(xù)需要進(jìn)一步優(yōu)化核酸制備工藝，特別是需要提高長片段和特定修飾的核酸序列的合成效率。另外，DNA納米結(jié)構(gòu)的制備主要是在水溶液中完成，并且需要一定濃度的陽離子來穩(wěn)定，這使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的穩(wěn)定性顯得尤為重要。

    樊春海表示，DNA折紙得到的納米結(jié)構(gòu)需要很高的離子濃度以維持穩(wěn)定，這使得其它組分在DNA組裝體的進(jìn)一步沉積變得更加困難。

    而在美國加州理工學(xué)院教授錢璐璐看來，要想讓DNA組裝成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，必須要對DNA的生化特性有極為深入的理解。如果不能準(zhǔn)確預(yù)測每一塊折紙的折疊方式，組裝復(fù)雜結(jié)構(gòu)也就無從談起。不僅如此，折疊前還需要理解每一塊DNA折紙的生化特性，只有這樣，才能確保不同的折紙塊“找到自己的伙伴”，按正確的位置組合拼接在一起。

    為此，錢璐璐團(tuán)隊有針對性地開發(fā)了一款軟件，該軟件可以根據(jù)輸入的圖像設(shè)計一張DNA畫布。畫布由不同的DNA折紙組合而成，而每一塊DNA折紙都需要精確設(shè)計。“這一方法能直接被機(jī)器人讀取，自動混合DNA鏈。我們不用費太多力氣，就能讓DNA自我組裝成我們想要的納米結(jié)構(gòu)。”

    在錢璐璐看來，這種成本低廉、操作簡單的軟件，未來有助于DNA納米折紙術(shù)應(yīng)用于更多領(lǐng)域。

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責(zé)任編輯：殷鵬飛

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