現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正向再生和重建損傷組織和器官，恢復(fù)和增進(jìn)肌體生理功能，個性化和微創(chuàng)治療，以及早期檢測診斷等方向發(fā)展。傳統(tǒng)的醫(yī)用金屬、高分子、生物陶瓷等材料，已難以滿足醫(yī)學(xué)迅猛發(fā)展的需要。納米技術(shù)的出現(xiàn)，為生物醫(yī)用材料的發(fā)展帶來了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。本報告從納米生物醫(yī)用材料的國內(nèi)外研究熱點及發(fā)展建議等方面進(jìn)行闡述。

    關(guān)于納米技術(shù)與納米生物材料

    納米技術(shù)是指在納米尺度上研究物質(zhì)的特性和相互作用，以及利用其賦予的獨特性質(zhì)的技術(shù)。納米生物材料是利用從微觀到宏觀的“自下而上”或從宏觀到微觀的“自上而下”方法，構(gòu)建和制造出具有納米效應(yīng)和獨特生物學(xué)功能的新材料。納米生物技術(shù)是目前國際生物技術(shù)領(lǐng)域中的前沿研發(fā)熱點，而納米生物材料是新材料和納米生物技術(shù)研究的核心內(nèi)容之一，在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用和明確的產(chǎn)業(yè)化前景。

    納米生物材料已成為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的必爭之地。美國在納米生物材料方面的研究全球領(lǐng)先，著名的斯坦福大學(xué)、哈佛大學(xué)等均走在納米生物材料研究前沿，安捷倫科技等一批生物材料研究領(lǐng)先的跨國企業(yè)的產(chǎn)品壟斷了全球大部分高端生物材料市場份額。英國在生物材料領(lǐng)域僅次于美國，劍橋大學(xué)擁有生物材料的全球頂尖研究院；Zeneca等跨國公司在生物材料研究方面也在全球領(lǐng)先行列。德國在生物材料方面的研究起步也較早，柏林勃蘭登堡地區(qū)是德國生物技術(shù)研究機(jī)構(gòu)分布密集的地區(qū)，也是歐洲最大的“全方位服務(wù)型生物科技區(qū)”，共擁有6個生物科技園和2個特別實驗室。日本公司的研究中心是其主要研究陣地，日立集團(tuán)的納米技術(shù)管理推進(jìn)中心、富士通公司的納米技術(shù)研究中心等都是其納米材料研究的核心力量。韓國則憑借三星等巨頭，在納米材料技術(shù)研究領(lǐng)域占有一席之地。我國在納米生物材料研究方面起步較早，清華大學(xué)、四川大學(xué)、中科院上硅所等研究機(jī)構(gòu)在國內(nèi)處于領(lǐng)先地位。

    納米生物材料的研究范圍涉及納米生物醫(yī)用材料、藥物和基因轉(zhuǎn)運(yùn)納米載體、納米生物相容性人工器官、納米生物傳感器和成像技術(shù)，以及利用掃描探針顯微鏡分析蛋白質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)與功能等重要領(lǐng)域。目前，國際上納米生物技術(shù)在生物材料領(lǐng)域的研究已取得快速進(jìn)展，納米材料、納米醫(yī)學(xué)及納米生物技術(shù)被列為各國政府的優(yōu)先科研計劃。其中，納米藥物載體與靶向技術(shù)、納米生物探針與檢測技術(shù)，以及納米組織工程與再生醫(yī)學(xué)材料等為當(dāng)前各國研究的熱點。

    熱點1：納米藥物載體與靶向技術(shù)

    磁性納米粒子（如Fe3O4）是一類既具有納米材料的特性（如粒徑小、比表面積大、偶聯(lián)容量高等），又具有磁響應(yīng)性及超順磁性的智能型納米材料，可以在恒定磁場下聚集和定位、在交變磁場下吸收電磁波產(chǎn)熱。可用于傳輸阿霉素、多西紫杉醇等藥物到特定靶點，也可用其產(chǎn)生的溫度來滅殺或抑制癌細(xì)胞。美國麻省理工學(xué)院已制備出以納米磁性材料作為藥物載體的靶向藥物，稱為“定向?qū)?rdquo;。

    同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院與美國辛辛那提大學(xué)及密西根大學(xué)合作，研制出一種新型表面雙功能化的非對稱納米復(fù)合微球，可將抗癌藥物輸送至癌細(xì)胞內(nèi)部并可控釋放，以達(dá)到局部治療目的；該微球還具有超順磁性，可用于核磁共振成像以及磁熱療。中科院上硅所設(shè)計制備了一種具有磁共振成像導(dǎo)航功能的介孔空心納米二氧化硅粒子（MSNs），并通過巨大的空腔結(jié)構(gòu)包覆和傳輸溫敏型氟碳分子，達(dá)到具有MRI成像和MRI精確導(dǎo)航定位功能，以及高效增強(qiáng)聚焦超聲治療效果的雙重功能。

    目前，納米藥物載體的研究沿多功能化方向進(jìn)行，如將磁性納米粒子與介孔材料復(fù)合，使其具有磁靶向功能的同時提高載藥量；將量子點與磁性納米粒子復(fù)合，靶向載藥的同時能夠示蹤藥物在體內(nèi)的分布；將無機(jī)量子點、磁性納米粒子與智能高分子復(fù)合，不僅可以實現(xiàn)多重靶向和熒光成像，而且易實現(xiàn)藥物的智能控釋。利用具有熒光檢測、多重靶向、高效載藥、定量定時釋藥和低（無）毒副作用于一體的多功能納米藥物載體，對癌癥等重大疾病的診斷和治療將是納米藥物載體重要的發(fā)展方向。此外，納米氧化石墨烯（NGO）因其獨特的結(jié)構(gòu)和性能等，作為納米藥物載體亦具有巨大的應(yīng)用潛力，也成為當(dāng)前研究的熱點。

    在納米藥物載體產(chǎn)品研發(fā)方面，美國除了明日之星制藥（NexstarPharmaceuticals）、脂質(zhì)體公司（TheLiposome Company）和塞奎斯制藥（SequusPharmaceuticals）等幾家專門從事脂質(zhì)體研究與開發(fā)的公司之外，還有很多公司也開展脂質(zhì)體制劑的研發(fā)。如奇龍（Chiron）公司/斯基制藥（SkyePharma）公司的阿糖胞苷脂質(zhì)體注射液已得到美國FDA批準(zhǔn)，商品名為DepoCyt，用于治療非何杰金氏淋巴瘤嚴(yán)重并發(fā)癥淋巴瘤性腦膜炎。近年來，美國FDA已批準(zhǔn)上市的其它脂質(zhì)體抗癌藥物品種還有兩性霉素、多柔比星和柔紅霉素，而阿霉素脂質(zhì)體TLCD99、兩性霉素B脂質(zhì)體等脂質(zhì)體產(chǎn)品也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗。

    熱點2：納米生物探針和檢測技術(shù)

    目前國際上以納米材料為基礎(chǔ)的納米技術(shù)在生物傳感器及生物檢測中的應(yīng)用研究方興未艾。納米生物探針與檢測技術(shù)在疾病診斷中可追蹤到分子水平的異常，并可根據(jù)該異常來制定針對單個病人的個性化治療方案。如半導(dǎo)體量子點納米光輻射顆粒，具有獨特的光學(xué)及電子特性，可發(fā)出不同的熒光顏色，量子點探針與腫瘤抗原連接后形成影像，可對腫瘤進(jìn)行診斷。納米生物傳感器通過靶向分子與腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物分子結(jié)合，利用物理方法來測量傳感器中的磁信號、光信號等，可實現(xiàn)腫瘤的定位和顯像，用于腫瘤早期診斷。用納米微電子學(xué)控制形成納米機(jī)器人，其尺寸可比人體紅細(xì)胞還小，將納米機(jī)器人從血管注入人體后，可經(jīng)血液循環(huán)對身體各部位進(jìn)行檢測和診治。

    近年來出現(xiàn)的可見/近紅外納米熒光探針具有優(yōu)良的光譜特征和光化學(xué)穩(wěn)定性，可避免有機(jī)熒光探針的不足，正逐步發(fā)展成為一類很有發(fā)展前途的生物熒光探針。鑒于該領(lǐng)域重要的學(xué)術(shù)價值和良好的商業(yè)前景，歐美等許多國家政府已投入大量資金開展這方面的基礎(chǔ)應(yīng)用研究，現(xiàn)已有專門開發(fā)該類探針的公司上市。

    納米材料是納米生物技術(shù)發(fā)展的重要基礎(chǔ)，目前用于納米生物傳感器的納米材料主要有二氧化硅納米顆粒、納米金顆粒、表面氨基化的磁性納米顆粒、摻雜硅納米線、碳納米管、以DNA為模板組裝的微納器件等。但納米生物傳感器研究中面臨一些核心問題，如傳感器的性能嚴(yán)重依賴于納米材料，而且分辨率和重復(fù)性有待提高等，這些都是今后納米生物傳感器研究中需要重點解決的問題。

    近年來，以納米材料為基礎(chǔ)的納米技術(shù)在納米生物探針及造影檢測方面的應(yīng)用取得了喜人成果。到目前為止，全世界有多家公司參與氧化鐵納米顆粒造影劑的研制與開發(fā)，并已有多種商品化產(chǎn)品上市，如AdvancedMagnetics 公司（Cambridge,MA, USA）率先推出了基于磁性氧化鐵納米材料的藥物GastroMark（口服腸胃制劑），并于1993年在歐洲獲得批準(zhǔn)上市。1996年，美國FDA批準(zhǔn)了該公司用于肝部造影的靜脈注射制劑Feridex（菲立磁）。2000年，先靈公司用于肝部造影的Resovist在歐洲獲得批準(zhǔn)上市。目前，以磁性納米顆粒為基礎(chǔ)，已形成了近10種處于不同臨床階段的產(chǎn)品。伴隨高溫?zé)峤夥ㄔ诟哔|(zhì)量磁性納米晶體制備方面的重大突破，顆粒尺寸及表面修飾結(jié)構(gòu)更為明確可控的新一代磁性氧化鐵納米顆粒開始出現(xiàn)，在此基礎(chǔ)上又發(fā)展了水合尺寸僅為20-40nm的淋巴造影劑Combidex，在臨床上實現(xiàn)尺寸更小的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成像。

    我國在生物醫(yī)藥檢測技術(shù)方面也取得了長足發(fā)展，掌握了該領(lǐng)域的一些核心關(guān)鍵技術(shù)。如采用自主創(chuàng)新的無有機(jī)膦“綠色”合成法、“逐層生長”技術(shù)及可控制備新方法，突破了系列熒光量子點納米材料制備、包覆、表面基團(tuán)修飾、與生物分子定向偶聯(lián)及批量生產(chǎn)等核心關(guān)鍵技術(shù)，研制形成的自主創(chuàng)新的熒光量子點標(biāo)記艾滋病快速檢測試紙，其最低檢出量可達(dá)0.1NCU，準(zhǔn)確率達(dá)99%，檢測時間10分鐘，達(dá)到大型儀器檢測水平，可以實現(xiàn)對艾滋病病毒的更早期檢測，具有廣闊應(yīng)用前景。

    熱點3：納米組織工程材料與表面改性技術(shù)

    納米組織工程材料主要由干細(xì)胞、以納米生物材料為支架的組織工程化組織和器官，以及可供移植的生物組織和器官所構(gòu)成，納米生物材料是其發(fā)展的基礎(chǔ)。

    目前，模擬細(xì)胞外基質(zhì)組成及微納多級結(jié)構(gòu)的組織工程支架研究，成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點，如采用電紡技術(shù)和基團(tuán)技術(shù)結(jié)合，獲得可控釋DNA的納米纖維支架，可調(diào)控組織生長過程中的生物信號；通過對多肽序列進(jìn)行設(shè)計以及對肽鏈進(jìn)行修飾制備出不同結(jié)構(gòu)和功能的三維網(wǎng)狀納米纖維支架，可以對細(xì)胞生長加以控制等，這些都是組織工程和再生醫(yī)學(xué)材料的重要發(fā)展方向。

    生物醫(yī)用材料植入體內(nèi)與機(jī)體的反應(yīng)首先發(fā)生于植入材料的表面/界面，即材料表面/界面對體內(nèi)蛋白/細(xì)胞的吸附/黏附。控制材料表面/界面對蛋白的吸附，進(jìn)而左右細(xì)胞行為，是控制和引導(dǎo)其生物學(xué)反應(yīng)、避免異體反應(yīng)的關(guān)鍵。因此，深入研究生物材料的表面/界面，發(fā)展表面改性技術(shù)及表面改性植入器械，是現(xiàn)階段改進(jìn)和提高傳統(tǒng)生物材料的主要途徑，也是發(fā)展新一代納米生物醫(yī)用材料的基礎(chǔ)。利用仿生學(xué)思想和微納技術(shù)結(jié)合，通過對生命體微納仿生結(jié)構(gòu)的模擬，研究生物相容性行為和特定微納結(jié)構(gòu)的內(nèi)在聯(lián)系，是組織工程與再生醫(yī)學(xué)研究的另一個重要方向。

    生物醫(yī)學(xué)材料及植入器械的前沿研究正在不斷取得重大進(jìn)展，美國FDA已批準(zhǔn)7個組織工程化產(chǎn)品上市，中國SFDA已批準(zhǔn)可誘導(dǎo)骨再生的骨誘導(dǎo)人工骨及組織工程化皮膚上市，并頒布了7個組織工程化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，一大批可再生組織的植入器械正在國內(nèi)外臨床試驗中。前沿研究已臨近實現(xiàn)重大突破的邊緣—設(shè)計和制造有生命的人體組織和人體器官。其發(fā)展和應(yīng)用已催生一個新的學(xué)科—再生醫(yī)學(xué)，預(yù)計再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展將萌生一個再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的新產(chǎn)業(yè)，未來20年內(nèi)其市場銷售額將突破500億美元。

    我國納米生物材料發(fā)展現(xiàn)狀及建議

    近年來，在國家973計劃、863計劃、國家自然科學(xué)基金和有關(guān)部委的資助下，我國生物材料基礎(chǔ)研究有了長足進(jìn)步，在組織工程、藥物緩釋、納米材料、血液相容與凈化材料、非病毒性基因治療載體等領(lǐng)域與國際先進(jìn)水平的差距已逐漸縮小，取得了一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)項目，并逐步形成了生物材料研發(fā)機(jī)構(gòu)和團(tuán)隊。

    在納米生物材料領(lǐng)域，清華大學(xué)研發(fā)的納米仿生膠原修復(fù)材料，四川大學(xué)研發(fā)的納米復(fù)合脊柱制品，解放軍總醫(yī)院研制的納米軟骨，武漢理工大學(xué)的納米骨關(guān)節(jié)，都不同程度地進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化通道。近期，中科院上海硅酸鹽研究所的介孔與低維納米材料課題組與重慶醫(yī)科大學(xué)及附屬二院、重慶市海扶公司等單位進(jìn)行緊密合作，在將介孔納米生物材料應(yīng)用于無創(chuàng)手術(shù)治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。我國研究的“OMOM膠囊內(nèi)鏡系統(tǒng)”納米機(jī)器人，可在體內(nèi)找到病癥后，可以對病變部位進(jìn)行修復(fù)和治療，還可以把人體內(nèi)的圖像傳輸?shù)诫娔X屏幕上。納米機(jī)器人具有檢查方便、無創(chuàng)傷、無痛苦、無交叉感染、不影響患者正常工作等特點。

    我國納米生物醫(yī)學(xué)材料發(fā)展方面存在以下問題：

    基礎(chǔ)研究方面：分散和重復(fù)研究過多，創(chuàng)新性不夠。對一些問題缺乏系統(tǒng)深入的研究，重大成果較少。

    成果轉(zhuǎn)化方面：實驗室成果較多，科技成果轉(zhuǎn)化能力低。成果工程化、產(chǎn)業(yè)化水平低，80%-90%的成果仍保留在實驗室。現(xiàn)有企業(yè)規(guī)模小、研發(fā)經(jīng)費缺乏。

    產(chǎn)業(yè)方面：產(chǎn)業(yè)規(guī)模小、技術(shù)裝備落后、缺乏市場競爭力。2010年我國從事生物醫(yī)用材料生產(chǎn)的企業(yè)約2400家，但目前年銷售額超過10億元的企業(yè)較少，規(guī)模化生產(chǎn)尚未形成，市場競爭力依然較低。投資方面缺乏產(chǎn)業(yè)化接軌機(jī)制，風(fēng)險投資和融資渠道不暢通。多數(shù)風(fēng)險投資來源于國外風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)和大型跨國企業(yè)，有可能帶來產(chǎn)業(yè)外資化這一潛在問題。

    根據(jù)納米生物材料國內(nèi)外研究熱點，結(jié)合我國發(fā)展現(xiàn)狀及存在問題，提出以下建議：

    目前，我國在該領(lǐng)域研究中已有一定的基礎(chǔ)，建議瞄準(zhǔn)國際納米生物材料研究熱點和產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向，合理規(guī)劃布局，在“十三五”期間，重點面向納米生物醫(yī)學(xué)檢測診斷技術(shù)、藥物緩控釋和靶向治療納米載體技術(shù)、組織工程支架納米技術(shù)、植入體納米表面改性技術(shù)、多功能納米再生醫(yī)學(xué)材料、高端組織器官修復(fù)與替代制品、納米材料與制品安全性評價技術(shù)等方向，進(jìn)一步加大國家相關(guān)專項研究經(jīng)費投入。

    在重視基礎(chǔ)研究的同時，加強(qiáng)對創(chuàng)新型技術(shù)及產(chǎn)業(yè)的支持，加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研醫(yī)全鏈條發(fā)展和頂層設(shè)計，加強(qiáng)以科技前沿和市場為導(dǎo)向，借力企業(yè)資本和風(fēng)險投資，形成基礎(chǔ)研究-技術(shù)研發(fā)-中試放大-成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化的鏈?zhǔn)讲季郑行苿游覈t(yī)療健康和納米生物材料產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

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