川大何斌/成大高文霞/溫醫(yī)大附一院葉雪挺AM：多功能新型可融合微球FRMs——從長效顯影到高效栓塞
2024-08-15 17:22:40
作者：高分子科學(xué)前沿 來源：高分子科學(xué)前沿
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經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞（TAE）是一種微創(chuàng)治療方法，通過阻斷特定血管的血流來治療疾病。醫(yī)生使用導(dǎo)管將栓塞材料注入目標(biāo)血管，阻斷血流，從而減少或切斷病變區(qū)域的血液供應(yīng)。這種技術(shù)廣泛應(yīng)用于腫瘤、出血性疾病和動靜脈畸形的治療。根據(jù)治療的不同需求和血管的大小，使用的栓塞材料也有所不同。小血管通常使用細(xì)小顆?；蛞后w栓塞劑，而大血管可能需要使用線圈或較大的顆粒。短期出血控制常用可吸收的明膠海綿，而腫瘤治療則需要長期有效的微球或放射性微球。微球可以在治療過程中精確調(diào)節(jié)大小，但面臨兩個問題：模量太低時，微球易在血壓下破碎，導(dǎo)致意外栓塞；模量太高時，微球難被壓縮，無法完全阻斷血流。凝膠類栓塞劑雖然能完全阻塞血管，但其成膠的時間和位置難以精確控制。
針對上述問題，四川大學(xué)何斌教授、成都大學(xué)高文霞教授和和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉雪挺副主任醫(yī)師等團(tuán)隊合作設(shè)計了一種兩親性聚氨酯PCEU，以負(fù)壓誘導(dǎo)快速溶劑揮發(fā)法，制備了一種新型的負(fù)載碘油為顯影劑的微球（FRMs）用于栓塞治療。FRMs在血管中能夠融合成一個整體，既具備微球的優(yōu)勢，可以根據(jù)目標(biāo)血管的大小進(jìn)行精確調(diào)控和遞送，又具備凝膠的優(yōu)點，能夠完全阻塞血管，從而提供穩(wěn)定、持久的栓塞效果（如圖1所示）。FRMs在X光下顯影，能夠更好的幫助醫(yī)生精確將微球植入目標(biāo)血管中，還方便持續(xù)監(jiān)測治療效果。相關(guān)論文以“Fusible and Radiopaque Microspheres for Embolization”為題，近日發(fā)表在《Advanced Materials》上。本文第一作者為四川大學(xué)李靜博士，通訊作者為何斌教授、高文霞教授，葉雪挺副主任醫(yī)師，該工作得到了國家自然科學(xué)基金委的支持。
圖1 FRMs微球的制備和栓塞示意圖：a) FRMs的制備過程。b) 在X射線血管造影引導(dǎo)下進(jìn)行的FRMs栓塞過程
圖2 FRMs中碘油的包封及FRMs的可注射性：a) 碘油、FRMs和BMs的紫外-可見吸收光譜 b) BMs的元素分布圖，c) FRMs的元素分布圖 d) FRMs和BMs的XRD（X射線衍射）圖譜 e) BMs、FRMs和Embosphere?微球的壓縮測試 f) 栓塞微球在37°C下血管內(nèi)運輸?shù)哪M
圖3 FRMs的穩(wěn)定性：a) FRMs在體外的顯影性評估，BMs和FRMs的CT圖像灰度值在圖中以黑色直線表示（不同稀釋度的商業(yè)對比劑（Loversol?）的CT圖像灰度值作為參考（紫色柱狀圖）） b) BMs和FRMs在0.01 M PBS（pH 7.4，37°C）中放置1周和4周后的光學(xué)圖像 c) BMs和FRMs在0.01 M PBS（pH 7.4，37°C）中放置4周后的1H NMR圖譜，以及PCEU的1H NMR圖譜 d) FRMs的顯影穩(wěn)定性（在0.01 M PBS（pH 7.4，37°C）中不同時間點的FRMs的體外CT圖像及其灰度值） e) FRMs在肝臟區(qū)域0周時的CT圖像 f) 1周后的CT圖像通過紫外分光光度計（UV-Vis）和能譜分析（EDS）確認(rèn)了碘油成功負(fù)載到微球中，EDS發(fā)現(xiàn)碘元素分布在微球表面，表明碘油不僅存在微球內(nèi)部，還滲透在聚合物基質(zhì)中。X射線衍射（XRD）顯示FRMs的衍射峰強度顯著降低，表明碘油在微球中起到了增塑劑的作用，增強了高分子鏈段的運動，降低了微球中高分子鏈段的結(jié)晶度，使FRMs比BMs具有更低的模量（見圖4），更易發(fā)生形變。FRMs可以通過壓縮順利通過直徑比其自身更小的微導(dǎo)管和血管。以臨床中廣泛應(yīng)用的顯影劑碘水Loversol?作為對照，發(fā)現(xiàn)FRMs在X光下顯影清晰。FRMs在磷酸鹽緩沖液（PBS）中于37.5 ℃孵育28天，仍可保持微球的形貌和顯影能力，說明FRMs具有長效顯影功能。FRMs植入大鼠肝臟一周后用Macro-CT觀察，仍能在肝臟血管中清晰顯影，進(jìn)一步確認(rèn)了FRMs在體內(nèi)具有長效顯影的能力。圖4 FRMs的體內(nèi)生物安全性及融合性：a) BMs和FRMs植入皮下后不同時間點的皮膚組織以及未處理的對照組的皮膚組織的H&E染色結(jié)果 b) FRMs（綠色）和BMs（藍(lán)色）的DSC二次加熱曲線 c) BMs和FRMs在不同溫度下放置2小時的光學(xué)圖像 d) FRMs在37.5°C下放置4小時的光學(xué)圖像圖5 FRMs的體內(nèi)栓塞：a) 不同時間點（1、3、5、7和10天）內(nèi)對兔子右耳進(jìn)行Embosphere?、BMs或FRMs栓塞，以及左耳用生理鹽水處理后的結(jié)果 b) 栓塞后14天兔子耳朵的H&E染色圖像生物安全性的評價對于生物材料的臨床應(yīng)用至關(guān)重要，將FRMs植入大鼠的背部皮下進(jìn)行生物相容性評價。初期FRMs引起微弱的炎癥反應(yīng)，隨著時間的推移，炎癥反應(yīng)逐漸消退，顯示出良好的生物相容性。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)FRMs微球在皮下會融合成一個整體，而不像在PBS中那樣保持分散。為了探索這一現(xiàn)象的機制，我們通過差示掃描量熱儀（DSC）進(jìn)行分析，結(jié)果表明FRMs的熔融峰顯著變小，熔融溫度降低至33.2 ℃，因此，當(dāng)環(huán)境溫度高于33.2 ℃時，微球便會相互融合。而在PBS環(huán)境中，F(xiàn)RMs始終保持分散狀態(tài)，可能是由于水分子在微球表面形成了一層水膜，阻止了它們的融合。而在皮下環(huán)境中，微球緊密接觸，沒有水膜阻隔，自然融合成一個整體，使FRMs在體溫下產(chǎn)生自融合效應(yīng)。最后，進(jìn)行了一個關(guān)鍵的栓塞模擬實驗：兔耳栓塞模型。結(jié)果顯示，F(xiàn)RMs在血管內(nèi)融合得非常好，這是由于血液的壓力擠出了微球間的水分子，使微球之間接觸更加緊密，產(chǎn)生自融合。這一特性使得FRMs的栓塞效果顯著優(yōu)于臨床使用的微球（Embosphere?）和空白微球（BMs），有望成為一種高效栓塞劑應(yīng)用于臨床。
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